Negli anni successivi lo vediamo comparire in qualità di socio, e con un capitale già significativo, in altre due società: quella col fiorentino Tuccio di Lambertuccio, prima, e poi quella con un altro fiorentino: Toro di Berto di Tieri (cui facevano capo altre due compagnie, con sede l'una a Firenze, l'altra ad Avignone).
Nel 1373, Francesco appare come titolare di un'azienda individuale, il cui capitale iniziale è stato calcolato dal Melis in oltre 4.500 fiorini.

Rieletta Roma sede del Papato, nel 1378, Avignone cominciò a cedere parte della sua importanza ad altri centri commerciali. Il Datini, che nel frattempo aveva accumulato un consistente patrimonio, si preparò al rientro in patria.
Sul finire del 1382, affidò la compagnia di Avignone, appena impiantata, ai fattori Boninsegna di Matteo e Tieri di Benci, elevandoli al rango di soci d'opera, e rientrò a Prato, dopo un viaggio durato 33 giorni, di cui ci resta tutta la descrizione e la documentazione contabile.

Al ritorno in città era preceduto dalla fama di uomo ricco e dabbene, come attestano le conoscenze acquisite ad Avignone e le amicizie ben presto stabilite a Prato e Firenze: da quella, celebre, con Lapo Mazzei, di cui resta l'ampio carteggio pubblicato dal Guasti, a quella con Guido del Palagio, e con le principali famiglie fiorentine: i Medici, i Tornabuoni, i Pazzi, i Guicciardini, gli Alberti, i Piaciti .... con le quali fu unito da stretti legami personali e di affari.

Il Comune di Prato, in considerazione dell'alto "censo", volle subito offrire a Francesco Datini la carica di consigliere e, più tardi, quella di gonfaloniere di giustizia, che tuttavia egli accettò solo perché costretto. In realtà, egli non gradiva le incombenze pubbliche, che lo distoglievano dalla cura degli affari. Significativo il suo commento all'esperienza di gonfaloniere: "infine, acetai e feci l'uficio: e, per non perdere tempo, chome usciva d'uficio, io faceva murare dì e notte, per acon(c)iarmi in chasa: ed eravi tanto diligiente, che sempre cenava alla mezanotte; e chi m'avesse voluto dare danari, io no' lgli arei tolti."

Il rientro in Prato coincise con l'avvio e la concretizzazione di un forte sviluppo dei suoi affari, sostenuti dalla creazione di aziende mercantili distribuite in alcuni dei principali empori del tempo e tra loro fortemente collegate in ciò che è stato definito sistema di aziende. Alla compagnia di Avignone si affiancarono, in breve tempo, tre nuclei aziendali: quello di Pisa (le cui registrazioni contabili vennero aperte nel gennaio 1383) e di lì a poco quelli di Firenze e Prato.