Nella formazione di questi fondaci, il Datini adottò lo stesso procedimento: distaccava sul luogo un proprio collaboratore, che iniziava le operazioni appoggiandosi ad una compagnia corrispondente; in un secondo momento costituiva l'azienda, affidandola a quello stesso collaboratore, oppure ad un fattore che traeva dalla compagnia, e portava, grado grado, a dirigente, associandoseli a conclusione.

Così avvenne per la compagnia di Firenze, impiantata da Stoldo di Lorenzo e da lui diretta per sette anni, e in seguito guidata da Luca del Sera. Così per Pisa, animata da Manno d'Albizzo. Altrettanto per l'azienda di Genova, a dirigere la quale fu inizialmente chiamato Luca del Sera, cui seguì Andrea di Bonanno, e che nacque nel gennaio 1392. Fu ancora Luca del Sera che, nel 1393, si occupò dell'apertura di un fondaco in Catalogna, divenuto un'azienda autonoma - l'ultima della serie mercantile - nel 1396.

Nel frattempo, Francesco aveva affidato ad una azienda domestico-patrimoniale i suoi affari nella città di origine: dal 1384 al 1390 ne fu responsabile Monte di Andrea di ser Gino, della nobile famiglia pratese degli Angiolini; alla sua morte, dopo un interregno di due anni, con Simone d'Andrea Bellandi, appositamente richiamato da Pisa, gli subentrò Barzalone di Spedaliere, che seguì tutte le vicende degli organismi aziendali pratesi, e cui fu anche affidato il compito di esecutore testamentario.

Ad affiancarlo operativamente troviamo spesso Niccolò di Piero di Giunta del Rosso, lanaiolo, e socio del Datini - personalmente o tramite i figli - in una "Compagnia dell'Arte della Lana", di cui ci è rimasta una perfetta e quasi integra documentazione contabile, e nella Compagnia della Tinta.
Nel novembre 1398 nasceva anche la Compagnia del Banco, in società con Domenico di Cambio. In quel momento, il sistema di aziende datiniane raggiungeva la sua massima ampiezza.

Se Prato era la sede naturale dell'azienda domestico-patrimoniale, Francesco in realtà vi risiedette solo in modo discontinuo. Già dai primi tempi dopo il suo rientro aveva cominciato a muoversi: andando a dirigere di persona la compagnia aperta in Pisa e frequentando, poi, ripetutamente, Firenze, dove prese stanza presso il Ponte alla Carraia, e successivamente in Porta Rossa e in Por Santa Maria, quando si immatricolò all'Arte cui si intitola questa via; più tardi, scelse via Santa Cecilia e la piazza Tornaquinci.

Nel 1394, si trasferì a Firenze, anche per evitare la maggiore gravezza delle imposte del contado, richiedendone la cittadinanza, che gli fu concessa lo stesso anno.
Nel frattempo andava ampliando e arricchendo a Prato la propria magione principale e aveva acquistato e sistemato la villa del Palco.