Ai continui spostamenti tra Firenze e Prato se ne aggiunse uno verso nord: nel 1390, per sfuggire ad una delle tante pestilenze, era riparato con la famiglia a Pistoia, dove rimase fino al 17 maggio dell'anno successivo.
Un movimento ben più consistente si impose al Datini alla fine del secolo, ancora per l'imperversare della peste.

Essa si era già annunciata nel settembre del '99, mietendo numerose vittime a Venezia e Bologna, e quindi s'infiltrò nel contado e nella città di Firenze.
Quando Bologna si liberò dal terribile morbo, Francesco decise di traslocare in quella città, assieme alla famiglia, al socio principale (Stoldo di Lorenzo) e ad alcuni fattori.

A Bologna - dove il Datini rimase circa un anno - affluirono, sempre per mettersi in salvo, anche altri grandi operatori economici toscani: i fiorentini Filippo Tornabuoni, Piero Bonciani e Antonio di Niccolò da Uzzano, il lucchese Bartolomeo Balbani, l'aretino Lazzaro di Giovanni di Feo Bracci; tutti costoro strinsero stretti legami con i personaggi più notabili del luogo, ma mantennero una propria individualità di "colonia toscana".

Al suo ritorno a Prato, avvenuto il 20 settembre 1401, il Datini dovette registrare molti vuoti nelle file dei collaboratori: Bartolomeo Cambioni, lo specialista della banca, Niccolò di Piero, lo specialista dell'industria, Manno d'Albizzo, lo specialista della piazza di Pisa, Andrea di Bonanno, lo specialista della piazza di Genova: tutti falciati dalla peste. D'altra parte, la stessa situazione politica fiorentina registrava un dilagare di situazioni sfavorevoli (basti pensare all'accerchiamento visconteo e l'assedio di Pisa).

Francesco chiuse dunque le due aziende industriali e la compagnia bancaria, assieme con quelle di Pisa e di Genova. Le altre aziende proseguirono sino al 1410, mentre quella di Firenze si protrasse per un quinquennio oltre la sua morte, alla scopo di incrementare ulteriormente, con il suo getto di utili, l'asse ereditario e di attendere alla liquidazione dell'intero sistema.

Francesco Datini morì il 16 agosto 1410. Fu sepolto nella chiesa di San Francesco, e la sua lastra tombale (realizzata da Niccolò di Piero Lamberti, detto "Pela" e recentemente restaurata a cura della Associazione "Il Cenacolo") è tuttora visibile al centro della chiesa.
La costituenda "Casa e ceppo de' poveri di Francesco di Marco", che lasciò erede dei suoi beni, dopo aver soddisfatto i legati a vantaggio dei parenti, dei "protetti", degli amici, dei compagni, poteva contare su un patrimonio di oltre 100.000 fiorini.