Aux déplacements continus entre Florence et Prato, s'en ajouta un vers le nord: en 1390, pour échapper à une des nombreuses épidémies de peste, il se réfugia à Pistoia avec sa famille, où il resta jusqu'au 17 mai de l'année suivante.
Un mouvement plus substantiel s'imposa à Datini à la fin du siècle, toujours à cause du sévir de la peste.

La peste s'était déjà annoncée au mois de septembre 1399 en moissonnant de nombreuses vies humaines à Venise et Bologne, et puis elle s'infiltra dans le contado et dans la ville de Florence. Quand Bologne se libéra de la terrible maladie, Francesco décida de déménager dans cette ville avec sa famille, son associé principal (Stoldo di Lorenzo), et des collaborateurs.

Toujours pour se mettre en sûreté, à Bologne - où Datini resta pendant environ une année - affluèrent aussi d'autres grands opérateurs économiques toscans: les florentins Filippo Tornabuoni, Piero Bonciani et Antonio di Niccolò da Uzzano, le lucquois Bartolomeo Balbani, l'arétin Lazzaro di Giovanni di Feo Bracci; tous ceux se lièrent d'amitié avec les personnages les plus notables du lieu, mais ils conservèrent leur propre individualité de « colonie toscane ».

À son retour à Prato le 20 septembre 1401, Datini dut enregistrer beaucoup d'absences parmi ses collaborateurs: Bartolomeo Cambioni, le spécialiste de la banque, Niccolò di Piero, le spécialiste de l'industrie, Manno d'Albizzo, le spécialiste de la place de Pise, Andrea di Bonanno, le spécialiste de la place de Gênes: tous fauchés par la peste. D'autre part, la situation politique florentine même enregistrait le déferler de situations défavorables (il suffit de penser à l'encerclement par les Visconti et le siège de Pise).

Francesco ferma donc les deux entreprises industrielles et la Compagnie bancaire, ensemble avec celles de Pise et de Gênes. Les autres entreprises continuèrent jusqu'au 1410, tandis que celle de Florence dura un quinquennat après sa morte dans le but de développer ultérieurement, par le rendement de ses profits, le patrimoine héréditaire et s'occuper de la liquidation du système entier.

Francesco Datini mourut le 16 août 1410. Il fut enterré dans l'église de San Francesco et sa plaque tombale (réalisée par Niccolò di Piero Lamberti, dit « Pela » et récemment restaurée par l'Association « Il Cenacolo ») est toujours visible au centre de l'église.
La "Casa e ceppo de' poveri di Francesco di Marco", qui était en train de se constituer, et qu'il avait fait héritière de ses biens, après avoir satisfait les lais en faveur des parents, des "protégés", des amis, des partenaires, pouvait computer sur un patrimoine de plus de 100.000 florins.